Fils d'un ingénieur et d'une mère au foyer, Johnny Depp passe ses 7 premières années avec son grand-père. Il a deux s½urs et un frère. Il prend goût à la musique en assistant à un spectacle de gospel que son oncle, un pasteur a présenté dans une église. Il rejoint alors le groupe The Flame, qui devient The Kids et fait la première partie de la tournée d'Iggy Pop. Deux ans plus tard, ils se rendent à Los Angeles, mais le groupe ne décolle pas et ils doivent travailler en plus de leur activité artistique. Durant cette période, Depp est brièvement marié à la maquilleuse Lori Allison et vend des stylos par correspondance, sa femme lui présente alors Nicolas Cage. Ce dernier organise une rencontre avec son agent, ce qui débouche sur un petit rôle dans Les Griffes de la nuit de Wes Craven. Johnny Depp décide ensuite de s'inscrire au Loft Studio à Los Angeles. Une fois sorti de l'école, il obtient de nombreux rôles secondaires, ce qui lui permet de vivre correctement. Arrive 21 Jump Street, série dont le succès lance sa carrière. Après trois saisons à interpréter Tom Hanson, il souhaite rompre avec son image vehiculée « d'idole pour les adolescentes » par la télévision, et se tourne vers le cinéma.
Il débute dans le satirique Cry-Baby de John Waters. La carrière cinématographique qui suit ce premier essai se révélera brillante. Il travaille avec de nombreux réalisateurs talentueux et atypiques, tels que Tim Burton (Edward aux mains d'argent en 1991, Ed Wood en 1994, Sleepy Hollow en 1999 et Charlie et la chocolaterie en 2005), Jim Jarmusch (Dead Man, 1995) ou encore Emir Kusturica (Arizona Dream, 1992). Il passe à la réalisation en 1997 avec The Brave, qui ne remporte pas le succès escompté malgré sa présentation au festival de Cannes.
Après quelques compositions remarquées dans Las Vegas Parano de Terry Gilliam ou dans Sleepy Hollow de Tim Burton, qu'il retrouve en 1999, Johnny Depp participe à l'aventure d'Avant la nuit de Julian Schnabel et à celle, beaucoup plus chaotique, de L'Homme qui tua Don Quichotte que Gilliam ne parvient pas à terminer et dont l'échec donne naissance à un documentaire, Lost in la Mancha, réalisé par Keith Fulton.
Acteur fétiche de Tim Burton, il a joué une grande variété de rôles : de la comédie-aventure (trilogie Pirates des Caraïbes) au drame (Donnie Brasco), en passant par l'action (Il était une fois au Mexique), le thriller (From Hell), le fantastique (La Neuvième porte ou Charlie et la Chocolaterie) ou le film d'auteur (Dead Man de Jim Jarmusch) ou encore dans des comédies loufoques tel Arizona Dream.
En 2004, Il joue dans Rochester, le dernier des libertins (The Libertine), un film noir parlant d'un homme pris par l'alcool, la drogue et la luxure, qui se déroule sous le règne du roi Charles II d'Angleterre.
Il a reçu en 1999, un César d'honneur pour l'ensemble de son travail.
Ses personnages ont en commun une certaine naïveté, timidité, une originalité et un certain décalage avec les gens ordinaires.
Compagnon de Vanessa Paradis depuis plusieurs années , il prévoit de l'épouser, peut-être en France, durant l'été 2007 . Ils ont deux enfants, Lily-Rose Melody (née en 1999) et Jack John Christopher III (né en 2002), et vivent à Bel Air à Brive. Il a acheté le même château que le comte Dracula à Hollywood.
En 2006, il est apparu dans le clip posthume de Johnny Cash, "God's gonna cut you down", ainsi qu'une trentaine d'autres artistes. Il apparaît à la fin de la vidéo, jouant de la guitare.
